A illa foi colonizada polos xonios de Atenas e foi das poucas illas que rexeitou someterse a Xerxes I no 480 adC. Durante o período imperial romano, Serifos foi un lugar de desterro. Logo de 1204 converteuse nunha dependencia menor dos duques venecianos do Arquipélago. A finais do século XIX Serifos experimentou un auxe económico moderado pola explotación de extensos depósitos de mineral de ferro da illa. As minas pecháronse na década de 1960, e agora Serifos depende do turismo e a agricultura a pequena escala.

A cidade moderna está na costa leste, próxima á antiga e chegou a ter máis de 2.000 habitantes. Da cidade antiga quedan algúns restos.

Os mineiros, folga de 1916 En 1916 os mineiros fixeron folga e o estado grego a petición do propietario (a familia alemá Groman) envióu á garda nacional. Os soldados dispararon aos mineiros e mataron a catro, pero o resto e as súas mulleres atacaronos e mataron a todos e proclamaron a República soviética. Unhas semanas despois forzas militares gregas recuperaron o control, pero os mineiros obtiveron mellores condicións laborais e a xornada de 8 horas.