Consonte a tradición a fundación da cidade remonta a tempos bíblicos, que se atribúe a Sem, fillo maior de Noè e epónimo da poboación semita. Sem despois de ter abandonado o seu país atopou primeiro o Rubʿ al-Khālī, o "Cuarto Baleiro" - terríbel deserto areoso - e, máis tarde, unha terra de altas montañas e vales fértiles, na que decidiu fundar unha cidade: Saná.

Saná é unha das cidades iemenís máis antigas pois remonta á dinastía sabea do século VI a.C.. As referencias escrita máis antigas á cidade atópanse en inscricións que datan do século I. Tense suxerido que Saná foi a capital do reino himyarita a inicios do século VI.

Cando o rei Yousf Athar (ou Dhu Nuwas), o derradeiro monarca himyarite, estaba no apoxeo do seu poder, Saná era tamén a capital dos vicerreis de Etiopía, en 570 xa baixo dominio persas. Nos albores do islam, Saná perdurou como sede dunha gobernaduría. Paulatinamente a cidade asumiu un papel máis importante e todos os estados iemenís ficaron controlados desde Saná.

Os mamelucos chegaron até o Iemen en 1517. ä caída deles, a mans do Imperio turco, Iemen pasou tamén ao seu dominio; durante todo o primeiro período do dominio otomán, entre 1538 e 1635, Saná foi a capital dun vilaiato, e seguiuno a ser nun segundo período otomán entre 1872 e 1918, data en que, como consecuencia da Primeira Guerra Mundial, o Imperio turco ficou desfeito.

En 1918, Saná pasou a ser capital do Iemen do Norte, que dirixía Imam Yahya. Cando en 1962 a revolución derrubou o goberno do imanato, Saná pasou a ser a capital da nova República Árabe do Iemen, e desde 1990 continuou a conservar o seu status como capital do Iemen unificado.