Segundo Homero a illa participou na guerra de Troia baixo os xefes Antifos e Feidotos, descendentes de Hércules. Segundo Anaxímenes de Lámpsaco, Leros e Icaria foron colonizadas por habitantes de Mileto, pero iso seguramente foi para preparar a revolta xónica, e erixiu nas illas fortalezas para unha máis fácil defensa, pero a revolta xonia foi dominada e a illa quedou sometida a Persia como dependencia de Mileto. Logo das guerras médicas seguiu baixo o poder de Mileto e foi aliada de Atenas, alianza que mantivo durante a Guerra do Peloponeso ata que ao final da guerra, Mileto e as súas dependencias , incluíndo Leros, pasaron a Esparta (-404); no século seguinte caeu baixo influencia de Rodas. No -357 foi incorporada a Caria por Mausolo, e no -340 pasou a Persia. No -332 coa vitoria de Alexandre o Grande a illa converteuse nun estado aliado de Macedonia. Á morte de Alexandre aliouse con Rodas e Exipto. Aliada de Roma na metade do século II a. C. foi incorporada ao Imperio ao final do século I a. C., probablemente na provincia de Creta.

O período romano foi seguido polo bizantino baixo os cales foi parte do thema de Samos. No 1309 os cabaleiros de San Juan de Rodas desembarcaron na illa e no 1314 apoderáronse e fortificárona. Foi atacada polos otománs (o almirante Kemal Reis) en 1505 sen éxito, e outra vez no 1508. Por un tratado coa Porta otomá, os cabaleiros cederon Leros o 24 de decembro de 1522, e foi ocupada pacificamente o 1523. Baixo os turcos gozou de feito dun réxime de autonomía.

Participou na revolta grega do 1821 pero polo tratado de 3 de febreiro de 1830, asinado en Londres, Grecia tivo que renunciar ás illas a cambio de Eubea.

O 1911 estalou a guerra entre Italia e o Imperio Otomán, e o 1812 foi ocupada polos italianos e incluída despois na administración do Dodecaneso. Nesta época chegou a ter os seus propios selos para as comunicacións con Turquía. No 1930 fundouse Portolago (Lakka) que é o porto natural máis grande de augas profundas do Mediterráneo. Portolago converteuse nunha base militar esencial polos italianos e o mesmo Benito Mussolini tivo unha residencia.

Durante a segunda guerra mundial foi un dos obxectivos máis atacados polos aliados (só Creta foi máis bombardeada). Despois do armisticio con Italia de 8 de setembro de 1943, os británicos ocuparon a illa e os alemáns bombardeárona continuamente e finalmente foi ocupada en novembro de 1943 tras a batalla de Leros (12 a 16 de novembro de 1943). Un ano despois foi liberada por un batallón grego e posta baixo administración militar británica ata o 1948 en canto a illa e as demais do Dodecaneso foron entregadas a Grecia o 7 de marzo de 1948.