As illas Galápagos foron descubertas por azar o 10 de marzo de 1535, cando o relixioso dominico Frei Tomas de Berlanga, entón bispo de Panamá, se dirixía ao Perú en cumprimento dun encargo do monarca español, Carlos V, para arbitrar nunha disputa entre Francisco Pizarro e os seus subordinados logo da conquista do imperio Inca. A causa dunha calma chicha e as fortes correntes mariñas, a nave do bispo foi arrastrada ata as Galápagos. Na crónica da súa aventura, dirixida o emperador Carlos V, Berlanga describía as inhóspitas condicións prevalecentes nas desérticas illas, así como as xigantescas tartarugas que as habitaban. Tamén describiu as iguanas mariñas, os lobos mariños e moitos tipos de aves, recalcando a infrecuente mansedume dos animais.

Estímase que as illas formáronse hai seis millóns de anos, como resultado da actividade volcánica no fondo mariño. O arquipélago nunca foi habitado, aínda que o aventureiro Thor Heyerdahl en 1963 encontrou restos de cerámica de orixe suramericana, o cal suxeriría contactos previos. Esta teoría non parecería ter moita base. As Galápagos foron utilizadas por piratas ingleses como escondedoiro nas súas viaxes de pillaxe aos galeóns españois que levaban ouro e prata de América cara a España.

Os primeiros mapas en incluíren as illas foron os preparados por Abraham Ortelius e Mercator ao redor de 1570. As illas estaban descritas como "Insulae dos Galopegos" (illas das Tartarugas).

O primeiro pirata que visitou as illas foi Richard Hawkins, en 1593. Dende entón ata 1816 moitos piratas chegaron ao arquipélago.

Alexander Selkirk, o home cuxas aventuras nas illas de Juan Fernández inspiraron a Daniel Defoe para escribir Robinson Crusoe, visitou as Galápagos en 1708 logo de que fose rescatado de Juan Fernández polo corsario Woodes Rogers. Rogers foi ao arquipélago para reparar as súas naves logo de saquear Guaiaquil.

A primeira misión científica que visitou as Galápagos foi a expedición Malaspina, unha expedición española dirixida por Alessandro Malaspina, que chegou en 1790. Porén, os rexistros da expedición nunca chegaron a ser publicados.

En 1793, James Collnet describiu a flora e fauna das illas e suxeriu que podían ser utilizadas como base para os baleeiros que operaban no océano Pacífico. Collnet tamén debuxou as primeiras cartas de navegación das Galápagos. Os baleeiros capturaron e sacrificaron miles de tartarugas do arquipélago para extraeren o seu aceite. As tartarugas podían sobrevivir por meses sen alimento nin bebida, polo que as transportaban nos barcos a maneira de despensa vivente que, ao seren sacrificadas, provían de proteína fresca aos mariños. A cacería destas tartarugas foi a causa da gran diminución, e en algúns casos ata a destrución de certas razas deste quelonio. Xunto cos baleeiros chegaron os cazadores de focas peleteiras, o cal levou ás tartarugas a un punto preto da súa extinción.

Ecuador tomou as illas Galápagos o 12 de febreiro de 1832 e bautizounas como Arquipélago de Ecuador. Este nome sumouse a varios outros que se viñan utilizando, e que nalgúns casos aínda se empregan para referirse ao arquipélago. O primeiro gobernador das Galápagos, o xeneral José de Villamil, trouxo ao arquipélago a un grupo de convictos para poboar a illa Floreana e en outubro de 1832 algúns artesáns e granxeiros uníronselles.

A viaxe do Beagle trouxo o barco de investigación británico HMS Beagle baixo o mando do capitán Robert FitzRoy a Galápagos o 15 de setembro de 1835 para investigar os accesos aos portos. O capitán e outros a bordo, incluíndo o xove naturalista Charles Darwin, realizaron un estudo científico da xeoloxía e bioloxía en catro das illas antes de continuaren a súa expedición ao redor do mundo o 20 de outubro. O gobernador da colonia de presos en Floreana (José de Villamil ?) díxolle a Darwin que a coiraza das tartarugas difería dependendo da súa illa de orixe. Igualmente, logo do seu retorno a Inglaterra, Darwin deuse conta que os espécimes de aves que capturara nas Galápagos non eran senón variedades de pimpíns, que tamén diferían de illa a illa. Estes datos foron cruciais no desenvolvemento da teoría da evolución que Darwin presentou n' A orixe das especies. Estes pimpíns das Galápagos son agora clasificados na familia Thraupidae, segundo o que indican estudos xenéticos.

José Valdizán e Manuel Julián Cobos fixeron outro intento de colonización, adicándose á explotación dun tipo de liques que se recolleitaban nas illas (Roccella portentosa) e que se usaban como colorante. Logo do asasinato de Valdizán por parte dos seus traballadores, Cobos levou do continente un grupo de máis de cen traballadores á illa San Cristóbal para desenvolver unha plantación de cana de azucre. Dirixiu a súa plantación con man de ferro, o cal levou ao seu asasinato en 1904. Dende 1897 Antonio Gil iniciou outra plantación na illa Isabela.

Durante todo un ano, a partir de setembro de 1904, unha expedición da Academia de Ciencias de California, ao mando de Rollo Beck, estivo nas illas recompilando material científico en áreas de xeoloxía, entomoloxía, ornitoloxía, botánica, zooloxía e herpetoloxía. Outra expedición da mesma Academia levouse a cabo en 1932 (Expedición Templeton Crocker) para coleccionar insectos, peixes, cunchas, fósiles, aves e plantas.

Durante a Segunda Guerra Mundial Ecuador autorizou a Estados Unidos ao establecemento dunha base naval na illa Baltra e estacións de radar noutras localizacións estratéxicas co fin de monitorizar o Canal de Panamá. En 1946 estableceuse en Isabela unha colonia penal, que foi desmantelada en 1959.

A UNESCO declarou as illas Galápagos como Patrimonio Natural da Humanidade en 1979 e, seis anos máis tarde, como Reserva da Biosfera (1985), o cal resultou nun crecente interese a nivel internacional por este arquipélago.

No ano 2007 a UNESCO declarou as illas Galápagos como Patrimonio da Humanidade en risco medioambiental.