Christophe Colomb touche les côtes panaméennes pendant son quatrième voyage, au cours duquel il longe les côtes du Honduras jusqu'à l'isthme de Panama. Le 24 février 1503[réf. nécessaire], Colomb fonde l'un des premiers établissements espagnols en territoire continental, Santa María de Belén, laissant la charge de cette dernière à son frère Bartolomé tandis qu'il repart pour l'Espagne demander du renfort pour poursuivre la colonisation. Les envahisseurs espagnols entrent par la suite en conflit avec les Autochtones, et à la suite de plusieurs attaques victorieuses des Autochtones, Santa María de Belen est abandonnée par ses habitants qui s'embarquent pour l'Espagne.

Dès le début du XVIe siècle, l’isthme fut colonisé par l’empire espagnol qui y ouvrit de grandes routes marchandes pour l'or et l'argent du Pérou. Le territoire prend le nom de Castille d'Or. Par conséquent, cet emplacement était très bien gardé et fortifié contre les possibles attaques des flibustiers, pirates et autres menaces d'envergure. À cause de la cruauté avec laquelle ils étaient traités, des esclaves s’enfuyaient et se cachaient dans les forêts, ils recevaient le nom de Cimarrons. Ces derniers menèrent plusieurs attaques contre les autorités coloniales. En 1548, se produit une fuite massive d'esclaves noirs qui s’organisent en royaume avec, à leur tête, Bayano Ier.

L'Espagne et l'Angleterre n'entretenaient pas de bonnes relations, puisque l'Espagne possédait une majeure partie du Nouveau Monde et que les empires européens comme l'Angleterre convoitaient certains de ces territoires. Les deux empires établirent donc un traité afin de réduire considérablement les hostilités dans leurs colonies du Nouveau Monde : le traité de Madrid (1670) ou traité de Godolphin. L'année suivante, en dépit de ce traité, des pirates sous le commandement d'Henry Morgan mirent à sac la ville de Panama. Malgré les fortifications de la ville et des défenseurs plus nombreux que les troupes pirates, l’équipage s’empara de la ville et la pilla. Le butin de Morgan se serait élevé à plus de 120 000 euros. La mise à feu et à sang de la ville par les flibustiers obligea les Espagnols et les survivants de Panamá Viejo à s’établir quelques kilomètres plus loin. À la fin de la prise de Panama, Henry Morgan abandonne son équipage en emportant l'essentiel du butin[1].

Par les Guerres d'indépendance hispano-américaines (1810-1825), la Colombie, intégrée dans la vice-royauté du Pérou (1542-1824), puis rattachée à celle de Nouvelle-Grenade, se sépare de l'Espagne. La région fait partie de la Grande Colombie en 1821-1831[2].

Le traité Mallarino-Bidlack, signé en 1846 entre les gouvernements colombien et américain, autorise l’intervention militaire des « marines » dans l’isthme de Panama afin de réprimer les révoltes sociales. Quatorze interventions militaires américaines auront lieu entre 1850 et 1902[3].

L'État souverain du Panama (1855-1886) redevient Département de Panama (1886-1903), à quoi met fin la guerre des Mille Jours (1899-1902).

En 1882 commencent les travaux du futur Canal de Panama, grâce à des fonds et des ingénieurs français (sur le modèle du Canal de Suez) qui ne sera achevé qu'en 1914. En 1889, une série de faillites déclenche le scandale de Panama, qui débouche sur la vente du canal, encore en travaux, aux États-Unis. Cette vente, stratégique pour le commerce mondial, est ratifiée par Theodore Roosevelt en 1902, malgré l'opposition de la Colombie, dont le Panama est à l'époque une région.

Alors que la Colombie est plongée dans la guerre civile, des indépendantistes soutenus par les États-Unis déclarent l’indépendance du Panama de la Colombie le 3 novembre 1903. Les navires de guerre américains ancrés à l’abord des côtes interdisent toute intervention de l’armée colombienne. Le 18 novembre 1903, à New York, est signé le traité Hay-Bunau-Varilla, faisant du Panama un protectorat américain[4].

Les États-Unis reçoivent une frange de 10 milles (16,1 km) de large des deux côtés du futur canal, pour sa construction et son exploitation à perpétuité. La souveraineté dans la zone du canal leur revient, le Panama étant « exclu de l’exercice de tels droits souverains, pouvoir ou autorité ». On leur concède aussi un droit d’ingérence permanent dans les affaires intérieures panaméennes, et la possibilité d’intervenir militairement en cas d’atteinte à l’ordre public. Cette clause prend force de loi lorsqu’on l’inclut dans la Constitution, promulguée le 20 février 1904, et rédigée avec la participation du consul américain William I. Buchanan. Le canal de Panama (dont la construction fut commencée en 1881 sous l’impulsion de Ferdinand de Lesseps mais abandonnée en 1888, après la mort de 20 000 ouvriers), est inauguré en 1914[4]. En France, cette construction donna lieu à un scandale politico-financier. De nombreux troubles sociaux et politiques agitèrent cette république qui connut des régimes plus ou moins autoritaires. De nombreux Français (Guadeloupe et Martinique) ont participé à la construction du canal de Panama. Ils ont pris souche dans le pays[réf. souhaitée].

Jusqu'en 1999, les États-Unis possèdent des bases militaires à proximité du canal. Ces bases servent à lancer des opérations extérieures contre des gouvernements de gauche en Amérique latine au cours de la guerre froide et à réprimer les mouvements de protestation sociale dans le pays[5].

Le général Omar Torrijos, au pouvoir en 1968, se lance dans un combat contre les États-Unis pour obtenir la souveraineté du Panama. En 1973, devant l'absence de progrès dans les négociations avec Washington, il tente de faire intervenir l'Organisation des Nations unies (ONU) : « Nous n'avons jamais été, ne sommes pas et ne serons jamais un État associé, une colonie ou un protectorat, et nous n'entendons pas ajouter une étoile au drapeau des États-Unis. » Mis en minorité, Washington appose son véto à la résolution adoptée. Finalement, en 1977, Torrijos réussit à renégocier l’accord sur la zone du canal (traités Torrijos-Carter)[6].

En dehors du canal, Torrijos met en œuvre une politique sociale, avec l'inauguration d'écoles et la création d'emplois, la redistribution des terres agricoles (qui fut la mesure la plus populaire de son gouvernement). Les réformes furent accompagnées d'un important programme de travaux publics. Il affronte par ailleurs les multinationales nord-américaines, exigeant d'elles des hausses de salaires pour les travailleurs et redistribue 180 000 hectares de terres non cultivées. En février 1974, sur le modèle de l'Organisation des pays exportateurs de pétrole (OPEP) pour le pétrole, il tente de constituer l'Union des pays exportateurs de bananes avec les autres États d’Amérique centrale pour répondre à l'influence de ces multinationales, mais n'obtient pas leur soutien. Sa politique favorise l'émergence d'une classe moyenne et la représentation des communautés indigènes[6].

À sa mort en 1981, le général Manuel Noriega, commandant la garde nationale (en) (qui fut à une période rémunéré par la CIA[7]), s’est mis, dans les faits, à contrôler le pouvoir. En juillet 1987, les États-Unis ont tenté d’obtenir l’extradition de Noriega, pour trafic de drogue, puis ont soumis le pays à des sanctions économiques.

Noriega, en dépit d'une opposition civile majoritaire[8], s'est maintenu au pouvoir jusqu'à l’opération Just Cause lancée en décembre 1989 par l’armée américaine pour le capturer. Il est ensuite remplacé par Guillermo Endara, son concurrent à l'élection présidentielle de 1989, que Noriega avait annulée[8].

La Commission pour la défense des droits de l'homme en Amérique centrale (CODEHUCA) a estimé entre 2 500 et 3 000 le nombre de civils tués par l’armée américaine et la Commission pour la défense des droits de l'homme au Panama (CONADEHUPA) a estimé à 3 500 le nombre de morts parmi les civils au cours de l'invasion du Panama[9].

Human Rights Watch a estimé beaucoup moins à 300 morts civils lors de l'invasion, tandis que les Nations unies ont estimé à 500 morts civils[10],[11]. Les chiffres estimant des milliers de victimes civiles ont été largement rejetés au Panama[12]. Human Rights Watch a décrit la réaction de la population civile panaméenne à l'invasion comme "généralement sympathique"[13].

Suspecté de corruption et confronté à une détérioration de la situation économique, le président Guillermo Endara Galimany, au pouvoir en 1989, devient très impopulaire, ce qui conduit à manifestations en mai et juin 1991 et à une grève des enseignants en octobre 1993.

Les ex-partis noriéguistes remportent les élections législatives partielles de 1991. Ernesto Pérez-Balladares, candidat du Parti révolutionnaire démocratique (qui avait soutenu le régime de Manuel Noriega) est élu président en 1994. Cette même année, deux des principaux dirigeants de la junte haïtienne, Raoul Cédras et Philippe Biamby, se réfugient au Panama.

En 1999, Mireya Moscoso, la veuve de l'ancien président Arnulfo Arias, est élue à la présidence. Son gouvernement est toutefois rapidement discrédité par les affaires[14].

La Zone du canal de Panama fut rendue au Panama le 31 décembre 1999, à la suite des traités Torrijos-Carter. Depuis le 22 octobre 2006, les Panaméens ont décidé d’agrandir le canal, pour faire face à la hausse du trafic et rester compétitifs sur le transbordement.

Dans les années 2000, le pays s'est trouvé impliqué dans le conflit armé colombien. La présidente Mireya Moscoso a remis en cause la tradition de neutralité de son pays face à ce conflit en intensifiant sa coopération avec les autorités colombiennes, notamment dans le cadre du Plan Colombie impulsé par le gouvernement américain. Cette politique a conduit des organisations de défense des droits de l'homme et le Haut Commissariat des Nations unies pour les réfugiés à dénoncer les déportations, souvent de manière violente, de réfugiés colombiens vers la Colombie. Les autorités colombiennes les réinstallent régulièrement dans des zones dominées par les paramilitaires d’extrême droite, sans se préoccuper de leur sécurité[15].

La publication des Panama Papers en 2016 et des Pandora Papers en 2021 permet de tracer quelques circuits de blanchiment d'argent.