L’emplacement initial de San Ignacio (San Ignacio Guazu) se trouvait à l’extrême nord de l’état brésilien actuel de Paraná, dans une zone qui constituait aux XVIIe et XVIIIe siècles la région jésuite hispanique de La Guayrá. Les jésuites fondent à partir de 1554 plus d’une dizaine de réductions dans cette région appelée Guayrá par les Indiens et La Pineria par les Espagnols (en raison de la présence abondante du pin du Paraná dans la région). Ces territoires étaient alors sous contrôle espagnol et correspondent aujourd’hui à l’état brésilien de Paraná.

La réduction San Ignacio avait été fondée aux environs de 1610 et placée sous la protection de saint Ignace par les prêtres jésuites José Cataldino et Simón Mascetta (1577-1658). La réduction San Ignacio était située à proximité de la réduction Nuestra Señora de Loreto (Notre-Dame de Lorette), qui était la résidence principale des Missions jésuites du Guayrá.

En 1631, la plupart des réductions jésuites sont assiégées et détruites par les bandeirantes portugais, sauf San Ignacio et Nuestra Senora de Loreto, qui se replient néanmoins vers l’ouest. L’équipement en armes - avec permission du roi d'Espagne - et la formation de milices d'auto-défense permettent aux Guaranis de se maintenir dans la région jusqu’à la fin du XVIIe siècle. En 1696, la pression des bandeirantes portugais et de leurs mercenaires amérindiens (les « mamelouks ») poussent les Guaranis à se replier vers l’ouest, puis le sud, au-delà du Paraná. Ils s’installent à l’emplacement actuel, au confluent du Paraná et du Yabebiry. La mission prend le nom de San Ignacio Mini (c'est-à-dire « Saint-Ignace mineur »), pour la distinguer de San Ignacio Guazu (« Saint-Ignace majeur »).

Au XVIIIe siècle, la mission compte environ 3 000 habitants, avec une activité culturelle importante. Sa production artisanale est diffusée par le rio Paraná. La Compagnie de Jésus est expulsée des territoires espagnols en 1767. Les jésuites sont contraints de quitter les missions l’année suivante. San Ignacio, qui survit quelques dizaines d’années, est détruite par l'armée portugaise en 1817 et disparaît.