Son projet remonte à 1835 à la suite du climat créé par l'édit du gouvernement de Napoléon, signé à Saint-Cloud et entré en vigueur le 2 juin 1804, dans lequel on interdisait à l'avenir les sépultures dans les églises et dans les centres habités, au profit de cimetières nouveaux installés en dehors du centre des villes.

Le projet original de l'architecte Carlo Barabino fut approuvé par la Commune de Gênes. Barabino toutefois mourut la même année à cause de l'épidémie de choléra qui avait frappé la ville et le projet fut transmis à son collaborateur et élève Giovanni Battista Resasco (la place de l'entrée secondaire du Camposanto rappelle aujourd'hui son nom).

Le quartier de Staglieno sembla le plus indiqué pour la construction d'un cimetière puisqu'il était peu habité et, en même temps, extérieur et peu éloigné du centre ville.

Les travaux commencèrent en 1844 et l'ensemble fut ouvert au public en 1851.

Après divers agrandissements au fil du temps, il comprend aujourd'hui une surface d'environ 330 000 m2 et inclut aussi un cimetière anglais (où se trouve la tombe de la femme d'Oscar Wilde, Mary Constance Lloyd), un cimetière protestant et un cimetière juif.

Au milieu des nécropoles, se trouve un grand espace où est érigée la statue de la Foi, haute de neuf mètres, du sculpteur Santo Varni, et au sommet d'un imposant perron, se profile un Panthéon (copie du Panthéon de Rome) avec son très beau pronaos de colonnes en style dorique, flanqué de deux statues de marbre représentant les prophètes bibliques Job et Jérémie.

Le photographe français Bernard Pierre Wolff réalise dans le cimetière des photographies de monuments funéraires réalisés par des sculpteurs célèbres, dont certaines ont été utilisées par le groupe new wave anglais Joy Division pour son album Closer (1980) et pour le single Love Will Tear Us Apart.