Paikan läheltä on löydetty varhaisen kivikautisen Göbekli Tepen temppeli. Kaupunki tunnettiin aikoinaan Mitannin valtakunnassa hurrien antamalla nimellä Urfa. Kun Seleukos I Nikator perusti kaupungin uudelleen sotilassiirtokuntana vuonna 303 eaa., nimeksi tuli Edessa kreikkalaisen Edessan kaupungin mukaan.

Raamattu käännettiin ensimmäisen kerran kreikasta (Jeesuksen omalle) aramean kielelle vasta Edessassa. Tästä alkoi kristinuskon leviäminen itään aina Kiinaan (ks. idän assyrialainen kirkko, jota myös joskus sanotaan nestoriolaisuudeksi).[1] Edessan nestoriolaiset julistettiin harhaoppisiksi ja vuonna 489 heidät ajettiin pois kaupungista Persiaan.

Edessa oli 1100-luvulla ristiretkeläisten perustaman Edessan kreivikunnan keskus.

Turkkilaisella kaudella kaupungin nimeksi palautettiin taas Urfa. Vuonna 1914 kaupungin 75 000 asukkaasta 25 000 oli armenialaisia. Armenialaisten kansanmurhan jälkeen heitä ei enää asu kaupungissa merkittävästi.

Vuonna 1984 kaupungin nimeen lisättiin alkuliite 'Şanlı', joka tarkoittaa loistavaa. Tämä arvonimi kaupungille myönnettiin menestyksekkäästä vastarinnasta Turkin itsenäisyyssodassa.