Saint-Louis oli yksi eurooppalaisten ensimmäisistä tukikohdista Afrikassa ja se on Senegambian vanhin kaupunki. Ranskalaiset orjakauppiaat perustivat sen vuonna 1659 rakentaen N’Darin saarelle pysyvän linnoituksen. 1700-luvulla sen ympärille muodostui ranskalaisten kauppiaiden, kreolien, venemiesten, kalastajien ja orjien asuttama kaupunki. Britit pitivät Saint-Louisia hallussaan vuosina 1758–1778 ja 1809–1817.[1]

Vaikeapääsyisestä satamastaan huolimatta Saint-Louisista kehittyi tärkeä kauppakaupunki. Orjakaupan lakkauttamisen jälkeen vuonna 1848 kaupankäynti keskittyi arabikumiin. Kaupunki toimi alueen hallinnollisena keskuksena sekä Senegalin yläjuoksulle ja Ylä-Nigerille suuntautuneen siirtomaavalloituksen tukikohtana. Saint-Louis oli yksi Senegalin neljästä vanhasta kunnasta, joiden asukkailla oli Ranskan kansalaisoikeudet.[1]

Saint-Louisin ja Dakarin välinen rautatie valmistui vuonna 1885. Ranskan Länsi-Afrikan perustamisen yhteydessä Dakarista tuli sen pääkaupunki, mutta Saint-Louis säilytti asemansa Senegalin hallinnollisena keskuksena. Talouden painopisteen siirtyessä Keski-Senegalin maapähkinävyöhykkeelle ja Dakarin–Nigerin rautatien valmistuttua vuonna 1923 kaupunki alkoi taantua. Se menetti Senegalin pääkaupungin aseman Dakarille vuonna 1957.[1] Saint-Louis toimi myös Mauritanian siirtomaan pääkaupunkina ennen vuonna 1958 alkanutta Nouakchottin rakentamista, joka valmistui maan itsenäistyessä vuonna 1960[2].