Antiikin Leukaksen kaupunkivaltio eli polis perustettiin 600-luvulla eaa. Korintin siirtokuntana. Saari oli alun perin yhteydessä mantereeseen kapean kannaksen kautta, mutta korinttilaiset kaivoivat kannaksen poikki kanavan noin vuonna 650 eaa. Näin Leukaksesta tuli saari. Legendan mukaan runoilijatar Sapfo teki itsemurhan Lefkaksella hyppäämällä alas jyrkänteeltä saaren eteläkärjessä Leukataksen (nyk. Lefkátas) niemellä.[1][2]

 

Lefkaksen etelärannikkoa Mikrós Gialóksessa. Taustalla Arkoúdin ja Ithakan saaret.

Persialaissodissa Leukas lähetti laivoja Salamiin meritaisteluun kreikkalaisten puolella ja osallistui myös Plataiain taisteluun. Peloponnesolaissodassa saari oli emäkaupunkinsa Korintin ja Spartan puolella. Vuonna 343 eaa. Leukas liittoutui ateenalaisten kanssa Makedonian uhkaa vastaan. Saari päätyi muun Kreikan tavoin Makedonian vallan alle, mutta sai itsenäisyyden vuonna 312 eaa. Saari taisteli makedonialaisten puolella roomalaisia vastaan. Rooma kuitenkin valloitti saaren vuonna 198 eaa.[2]

Lefkas joutui frankkivallan alle vuonna 1204 ja sisilialaisten haltuun vuonna 1294. Sitä hallitsivat eri suvut, kunnes se joutui turkkilaisvallan alle vuosiksi 1479–1684. Tämän jälkeen se oli venetsialaisvallan alla vuodet 1684–1797. Vuosina 1797–1810 oli Napoleonin sotien seurauksena Ranskan hallussa ja vuosina 1810–1864 brittivallan alla. Vuosina 1815-1864 saari oli osa Jooniansaarten yhdysvaltoja, joka oli Britannian protektoraatti. Lefkaksesta tuli osa itsenäistynyttä Kreikkaa vuonna 1864.[2]

1800-luvulla saksalainen arkeologi Wilhelm Dörpfeld esitti teorian, että Lefkas olisi Homeroksen eepoksissa kuvattu Odysseuksen kotisaari Ithaka nykyisen Ithakan saaren sijasta. Teorian mukaan saarelaiset olisivat myöhemmin muuttaneet nykyiselle Ithakalle ja vieneet saaren nimen mukanaan. Homeroksen kuvaama Odysseuksen palatsi olisi sijainnut lähellä Nydrín kylää. Teoria on myöhemmin kumottu. Dörpfeld kuitenkin löysi Lefkakselta muutamia mykeneläisaikaisia hautoja.[1][3]