Kaupunki on yksi Euroopan vanhimpia. Foinikialaiset perustivat sen nimellä גדר (Gadir). Perinteisesti kaupungin perustaminen ajoitetaan vuoteen 1100 eaa., mutta 900 eaa. vanhempia löytöjä ei ole tehty. Kreikkalaisen legendan mukaan Herakles (Herkules) perusti Cádizin surmattuaan Geryonin. 500 eaa. kaupunki joutui karthagolaisille ja 200-luvulla eaa. roomalaisille, jotka antoivat sille nimen Gades. Kaupunki oli maurien hallussa 711–1262.

Löytöretkien aikaan Kristoffer Kolumbus purjehti Cádizista toiselle matkalleen 1495 ja kaupungista tuli Espanjan aarrelaivaston pääsatama.

Sir Francis Drake tuhosi Espanjan laivaston kaupungin satamassa huhtikuussa 1587. Sota-amiraali Robert Blake piiritti Cádizia 1655–1657.

1700-luvulla Cádiz ohitti Sevillan aseman kauppamonopolina Amerikan kanssa. Espanjan parlamentti Cortes toimi Cádizissa Napoleonin sotien aikana ja taisteli Espanjan kuninkaaksi julistettua Napoleonin vanhempaa veljeä Joseph Bonapartea vastaan. Espanjan perustuslaki julistettiin 1812 Cádizissa.