Paavstid on resideerinud Vatikanis alates 1447. aastast lühemate vaheaegadega. Varem resideerisid nad Roomas Lateraani palees, mis muutus 14. sajandil elamiskõlbmatuks. 19. sajandil asusid paavstid peamiselt Quirinali palees.

Alul asustamata Vatikani ala asuti Agrippina Vanema (14 eKr – 18. oktoober 33) korraldusel kuivendama ja sinna rajati 1. sajandi alguses aiad. Rooma keiser Caligula (37–41) hakkas Vatikani 40. aastal ehitama tsirkust, mis valmis keiser Nero valitsemise ajal ja mida kutsuti nimega Circus Gaii et Neronis või lihtsalt Nero Tsirkuseks. Vatikani obeliski tõi keiser Caligula Heliopolisest, et oma tsirkuse esist kaunistada. Praegu on see tsirkuse viimane nähtav jäänuk.

Pärast suurt Rooma põlengut keiser Nero ajal aastal 64 pKr muutus Vatikan paljude kristlaste jaoks märtüüriumipaigaks. Kristliku traditsiooni järgi löödi selles tsirkuses apostel Peetrus pea alaspidi risti. Tsirkuse vastas asus surnuaed, kuhu ehitati matusemonumente, mausoleume, väikesi hauakambreid ja altareid paganlikele jumalustele. Need ehitised püsisid kuni Rooma Peetri kiriku rajamiseni 4. sajandi esimesel poolel. Selle antiikse nekropoli jäljed tulid päevavalgele erinevate renoveerimiste käigus – paavst Pius XII käskis kogu nekropoli ala aastatel 1939–1941 süstemaatiliselt läbi kaevata.

Aastal 326 valmis Vatikanis esimene kirik – Rooma Peetri kirik, mis traditsiooni järgi ja hilisemate arheoloogiliste leidude kinnitusel ehitati apostel Peetruse haua kohale. Peetrus oli maetud varem sel kohal paiknenud surnuaiale. Esimene palee ehitati basiilika lähedusse juba 5. sajandi alguses.

Paavstid elasid varem erinevates residentsides. Esimese paavstina asus Vatikani elama Nicolaus III 1279. aastal. Püsivamalt on paavstid Vatikani jäänud alates 1447. aastast ja pidevalt peale Itaalia ühendamist 1870. aastal. 1869–1870 peeti Vatikanis Vatikani I kirikukogu ja alates 1878. aastast on paavstide valimiseks toimunud konklaavid Vatikanis.

1870. aastal okupeerisid Itaalia väed Kirikuriigi ja paavst kuulutas end Vatikani vangiks. 1861–1929. aastate poliitikas käsitleti paavsti staatust "Rooma küsimusena". Itaalia võimud võimaldasid paavstil segamatult oma palees elada ning neile anti tunnustus, muu hulgas õigus saata ja vastu võtta välissaadikuid. Samas ei tunnustanud paavstid Itaalia kuninga õigust valitseda Roomat ja taunisid Itaalia poliitilist tegevust.

Esimese maailmasõja ajal taotlesid Saksamaa ja Austria iseseisva kirikuriigi loomist Tiroolis, Baleaaridel või Liechtensteinis.[1] Vatikani probleem leidis lahenduse alles 11. veebruaril 1929 Itaalia ja Püha Tooli vahel sõlmitud Lateraani lepingutega, mille allkirjastasid Itaalia kuningat Vittorio Emanuele III-t esindanud Benito Mussolini ja paavsti esindanud Vatikani riigisekretär Pietro Gasparri. Lateraani lepingud rajasid iseseisva Vatikani Linnriigi ning garanteerisid katoliiklusele eristaatuse Itaalias. 1984. aastal sõlmiti Püha Tooli ja Itaalia riigi vahel uus kokkulepe, milles tehti muudatusi, sh määratleti katoliiklus Itaalia riigiusundiks.

Aastatel 1962–1965 peeti Vatikanis Vatikani II kirikukogu.