Según la tradición, san Roque enfermó de peste y fue curado por un ángel, razón por la cual fue nombrado patrón de las víctimas de peste por la Iglesia católica. En 1477, Venecia sufrió una epidemia de esta enfermedad y, poco después, dos hermanos de la Cofradía de San Roque fundaron la confraternidad. En Venecia se denominaba scuola (plural scuole) a las hermandades religiosas laicas, que tenían una gran importancia en la vida social de la ciudad. Las scuole grande eran las que contaban con más de 500 miembros.[1]​ Entre las más relevantes se encontraban las de San Marcos, de San Juan Evangelista, de Santa María de la Caridad (que acoge actualmente la Galería de la Academia de Venecia), de San Teodoro, de Santa María de la Misericordia, de Santa María de la Justicia y de San Jerónimo, de la Beata Virgen del Santísimo Rosario, del Carmen y de San Roque.

En 1485 la hermandad consiguió los restos mortales de san Roque del sur de Francia, lo que atrajo a numerosos fieles y le reportó numerosos beneficios. Se dedicó desde entonces a la asistencia a las víctimas de la peste. En 1489 se inició la construcción de la iglesia y, en 1516, de la casa de la hermandad.[2]​ Se encargaron las obras al arquitecto Pietro Bon, que fue sustituido en 1524 por Sante Lombardo y este por Antonio Abbondi (lo Scarpagnino) en 1527; el último responsable de las obras fue Giangiacomo de' Grigi (1558-1560).