El nombre Santo Antão fue dado por el navegador portugués Diogo Afonso, que descubrió la isla el 17 de enero de 1462, en consonancia con el santo del día del descubrimiento, tal como ocurrió con otras islas del grupo: São Vicente, São Nicolau y Santa Luzia. Deshabitada antes del descubrimiento, permaneció un tiempo sin colonizar hasta que el Tratado de Tordesillas, suscrito en 7 de junio de 1494, entre Portugal y el Reino de Castilla, determinó la división de las áreas de influencia de los países ibéricos, estableciendo que serían para Portugal las tierras «descubiertas y por descubrir» situadas antes de la línea imaginaria que demarcaba 370 leguas (1770 km) al oeste de la isla de Santo Antão, y al otro reino ibérico las tierras que se quedaran al otro lado de esa línea.

Comenzó a ser colonizada, con poco éxito, en 1548, pasando después, ya en el siglo XVII, a ser propiedad del conde de Santa Cruz. En este periodo, pobladores de las islas de Santiago y Fogo, junto con colonos venidos del norte de Portugal, fundaron la localidad de Povoação, la actual villa de Ribeira Grande, en la zona norte de la isla. En 1724, fue vendida a los ingleses, aunque regresaría pronto a manos portuguesas, conformándose administrativamente como dependiente de Sao Vicente, cuya capital, Mindelo, se fundó en 1838. A mediados del siglo XIX, Santo Antão se separa administrativamente, convirtiéndose en ayuntamiento independiente.