La isla fue descubierta por la expedición de Francisco Hernández de Córdoba en 1517. En tiempos prehispánicos la isla estaba consagrada a Ixchel, diosa maya de la Luna, el amor y la fertilidad, la cual recibía ofrendas con formas femeninas que los creyentes depositaban en sus playas. Al llegar los conquistadores españoles y observar las figuras, la bautizaron como Isla Mujeres. En la punta sur de la isla hay vestigios de un templo maya. Los arqueólogos saben que Isla Mujeres fue un santuario dedicado a Ixchel, diosa maya de la fertilidad y que las féminas mayas debían hacer un peregrinaje a la isla como parte de su paso de niña a mujer. Hoy, el peregrinaje a la isla lo llevan a cabo los amantes de los animales marinos y de la belleza de su naturaleza tropical. Isla Mujeres fue también refugio y hogar de famosos piratas y de tratantes de esclavos, como Fermín Mundaca y Marecheaga.

Poco tiempo después de estallar la Guerra de Castas en el estado de Yucatán, pescadores mayas y yucatecos se establecen en la isla fundando la población de Dolores el 17 de agosto de 1850.

Hacia 1867 Dolores ya era considerado un pueblo y municipalidad. Para el 28 de enero de 1891 considerado cabecera del Partido de las Islas de Yucatán. La isla empezó a tomar una gran importancia rumbo al turismo, marcando así su nuevo comienzo. El 12 de enero de 1975, Isla Mujeres se erige cabecera del municipio del mismo nombre, uno de los siete que nacieron junto con el ya oficializado Estado Libre y Soberano de Quintana Roo.