Después de que los Franciscanos llegaran a Oporto, en el año 1233, tuvieron notables dificultades para instalarse en la ciudad, debido a la hostilidad que, durante décadas, manifestó hacia la orden franciscana el por aquel entonces obispo de Oporto, don Pedro Salvadores, quien incluso llegó a expulsarlos de la ciudad.

La primitiva iglesia del convento de San Francisco fue mandada construir por los frailes franciscanos en el año 1245, gracias a la intervención del papa Inocencio V, que a través de la bula Doelentis accepimus confirmó la posesión del terreno a la orden franciscana. La actual iglesia se empezó a construir en 1383, con un gran apoyo popular, y su construcción finalizó en el año 1410.

Durante un espacio de unos 160 años, entre los siglos XVI y XVII, el interior de la iglesia fue revestido en madera por imagineros portugueses, gracias a las aportaciones de las familias de Oporto que establecieron sus panteones en el recinto de la iglesia, como consecuencia de lo cual, presenta el aspecto actual.

En el siglo XIX, la iglesia sufrió graves desperfectos como consecuencia de la inestable situación política que atravesaba el país. En 1809, durante la ocupación napoleónica de Portugal, el edificio fue usado como caballeriza, sufriendo diversos daños algunos de los retablos y otros elementos artísticos del templo, como columnas. Durante la guerra civil portuguesa (1828-1834) el convento quedó destruido, conservándose solamente la iglesia. Al finalizar la guerra, los miembros de la orden franciscana fueron expulsados del país por orden del rey Pedro IV, dado que durante la contienda habían apoyado a su adversario, el rey Miguel I. En el espacio que en su día ocupaba el convento se construyó el actual Palacio de la Bolsa.

En 1910 fue declarada Monumento Nacional. En 1996 la iglesia fue integrada en el Patrimonio de la Humanidad, al formar parte del conjunto monumental del casco antiguo de Oporto.