Anterior a la actual edificación se encontraban dos templos. El primero, fue levantado en el año de 1568, como parroquia de la ciudad, el cual era de pequeñas dimensiones. Un segundo templo, se levantó en lugar del anterior, y se sabe que se consagró en el año de 1625.

A fin de levantar un templo de mayores dimensiones digno de la ciudad de "los aristócratas de la plata", y que contara con mayor cupo, todo lo edificado se demolió, y se levantaron en su lugar los muros del actual edificio. La primera piedra fue puesta por don José de Izarraguirre, vicario episcopal. La obra fue dedicada en el año de 1752 y se consagró hasta 1841; no se terminó por completo hasta 1904, año en que se culminó el remate del imafronte y la torre norte; esta última obra realizada por el alarife lírico Dámaso Muñetón. Esta torre ostenta un reloj donado por el gobernador Genaro García Rojas.

El 26 de enero de 1863 el papa Pío IX emite la bula que erige la Diócesis de Zacatecas, elevando el rango del templo a catedral, y finalmente, en el año de 1959, el papa Juan XXIII permitió crear templos anexos al existente, dedicados al Santo Cristo y a Nuestra Señora de los Zacatecas. El tercer templo, ya de tres naves tuvo sus retablos barrocos de madera, los cuales fueron sustituidos por los de cantera, posiblemente diseñados por el arquitecto valenciano Manuel Tolsá entre 1803 y 1847, salvo el mayor.