Η Σαν Τζιμινιάνο φέρεται ν΄ αποτελούσε ένα μικρό χωριό, των Ετρούσκων από τον 3ο αιώνα π.Χ.. Ιστορικά αρχεία την παρουσιάζουν κατά τον 10ο αιώνα, ως εκκλησιαστική επισκοπή όπου και έλαβε το όνομα του επισκόπου Τζεμινιάνο που ανακηρύχθηκε άγιος από την υπεράσπιση της περιοχής κατά την επιδρομή του Αττίλα.

Κατά το Μεσαίωνα και την Αναγέννηση, αποτελούσε ένα ενδιάμεσο σημείο ανάπαυσης των καθολικών προσκυνητών στην πορεία τους προς τη Ρώμη. Η ανάπτυξη όμως της πόλης ήταν και αποτέλεσμα της βελτίωσης του εμπορίου των γεωργικών προϊόντων από τους εύφορους γειτονικούς λόφους.
Στο 1199, η επισκοπή της πόλης ανεξαρτητοποιήθηκε οπότε και άρχισε η πολιτιστική της ανάπτυξη σε έργα τέχνης και πλούσιας αρχιτεκτονικής. Η πόλη τελικά άκμασε μέχρι το 1348, όταν η πανώλης που επηρέασε σχεδόν το σύνολο της Ευρώπης, την υποχρέωσε να υπαχθεί στη Φλωρεντία. Από τότε η πόλη έχασε την αρχική της αίγλη και αποτέλεσε δευτερεύουσα πόλη της περιοχής μέχρι τον 19ο αιώνα, όταν άρχισε ν΄ αναγνωρίζεται ως τουριστικό θέρετρο και καλλιτεχνικό κέντρο.