Η περιοχή της Φραγκφούρτης βρισκόταν στα βόρεια σύνορα της ρωμαϊκής αυτοκρατορίας. Σήμερα υπάρχει το κάστρο Ζάαλμπουργκ, το οποίο λειτουργεί ως μουσείο.

Κατά το Μεσαίωνα πολλοί Γερμανοί αυτοκράτορες στέφθηκαν στον καθεδρικό ναό της Φραγκφούρτης. Το 1848 το πρώτο γερμανικό κοινοβούλιο συνεδρίαζε στον Ναό του Αγίου Παύλου (Πάουλσκιρχε), αλλά η λειτουργία του δεν διήρκεσε πολλά έτη.

Η Φραγκφούρτη δεν ήταν ποτέ σημαντική βιομηχανική πόλη της Γερμανίας. Ήταν το κέντρο εμπορίου, το οποίο προήγαγε με την Έκθεση της Φραγκφούρτης, καθώς και συγκοινωνιακός κόμβος. Το 1888 εγκαινιάσθηκε στην πόλη ο μεγαλύτερος σιδηροδρομικός σταθμός στην Ευρώπη και το 1936 ένας σύγχρονος αερολιμένας. Μεταξύ 1925 και 1930 επί δημαρχίας Λούντβιχ Λάντμαν η πόλη επεκτάθηκε με σύγχρονες κατοικίες και πάρκα, ενώ βάσει του προγράμματος "Νέα Φραγκφούρτη" του αρχιτέκτονα Ερνστ Μάι σχεδιάστηκε και η περίφημη Κουζίνα της Φραγκφούρτης.

Κατά τη διάρκεια του Β΄ Παγκοσμίου Πολέμου η ιστορική παλιά πόλη με τα χαρακτηριστικά ξύλινα κτίρια καταστράφηκε ολοσχερώς από βομβαρδισμούς. Η Trümmerverwertungsgesellschaft ιδρύθηκε το φθινόπωρο του 1945 από τον δήμο με στόχο την ανακύκλωση των κατεστραμμένων οικοδομικών υλικών. Σήμερα διασώζονται περίπου 20 κατοικίες, που έγινε δυνατό να αναστηλωθούν, ενώ στη νεότερη πόλη και στις γειτονιές έχουν διασωθεί πολλές ιστορικές πολυκατοικίες του 19ου αιώνα. Αντίθετα ιστορικά μέγαρα και δημόσια κτίρια γρήγορα αποκαταστάθηκαν με ιστορική ακρίβεια, όπως το δημαρχείο, ο καθεδρικός ναός, η Εκκλησία του Αγίου Παύλου (Paulskirche), αλλά και το ξενοδοχείο Frankfurter Hof. Ένας λόγος ήταν επίσης ότι μετά από το 1945 η Φραγκφούρτη φιλοδοξούσε να γίνει πρωτεύουσα της Δυτικής Γερμανίας, αλλά δεν έγινε. Στράφηκε πλέον στο να ενισχύσει τη θέση της ως οικονομικό κέντρο. Πολλές τράπεζες μετάφεραν την έδρα τους στην πόλη, ενώ οι μεγάλες βιομηχανίες ήταν μόλις δύο, η AEG και η Χεχστ (Hoechst), που είχαν ως έδρα τη Φραγκφούρτη και έκλεισαν τη δεκαετία του '90. Οικονομικοί μετανάστες από της Ελλάδα ήρθαν ελάχιστοι, ενώ υπήρχε ανέκαθεν έντονο Ελληνικό στοιχείο από γουναράδες και εμπόρους καπνού.

Από το 1967 έως περίπου το 1975 αποτελούσε κέντρο τον φοιτητικών διαμαρτυριών στη Δυτική Γερμανία. Το 1972 εγκαινιάστηκε το Τέρμιναλ 1 του αεροδρομίου Φραγκφούρτης, ενώ στα τέλη της δεκαετίας του '70 άρχισε η κατασκευή ενός συμπλέγματος μετρό και προαστιακού σιδηροδρόμου (το σημερινό U-Bahn και S-Bahn).

Σήμερα η Φραγκφούρτη είναι σημαντικό οικονομικό κέντρο της Ευρώπης και η περιοχή γύρω της θεωρείται ευρωπαϊκό κέντρο έρευνας στην αυτοκινητοβιομηχανία. Το υψηλά φορολογικά έσοδα έδωσαν στην πόλη τη δυνατότητα να επενδύσει στον πολιτισμό. Σήμερα η Φραγκφούρτη έχει πάνω από 40 μουσεία, 2 όπερες, διάφορα θέατρα και είναι έδρα της Γερμανικής Βιβλιοθήκης (Deutsche Bibliothek).

Το 2006 η Φραγκφούρτη ήταν μια από διοργανώτριες πόλεις του Παγκόσμιου Κυπέλλου Ποδοσφαίρου και η πρώτη πόλη όπου εξαντλήθηκαν τα εισιτήρια.