Στην αρχαιότητα, η Αμάσεια διετέλεσε πρώτη πρωτεύουσα του Βασιλείου του Πόντου, μέχρι το 183 π.Χ., οπότε η πρωτεύουσα μεταφέρθηκε στη Σινώπη. Μετά την κατάκτησή της από τους Ρωμαίους, το 70 π.Χ., εντάχθηκε στην επαρχία Γαλατίας και αργότερα στην Καππαδοκία. Στη βυζαντινή περίοδο, η Αμάσεια συμπεριλαμβανόταν στο Θέμα Αρμενιακών. Το 1075 κατακτήθηκε από τους Τανισμάνιους εμίρηδες, που την έκαναν πρωτεύουσά τους. Το 1174 κατακτήθηκε από τους Σελτζούκους και το 1393 από τους Οθωμανούς. Κατά την πρώιμη οθωμανική περίοδο υπήρχε το έθιμο να αποστέλλονται εκεί οι Οθωμανοί πρίγκιπες για να αποκτήσουν διοικητική εμπειρία. Στις αρχές του 20ού αιώνα, η Αμάσεια ήταν έδρα Μητρόπολης του Πατριαρχείου Κωνσταντινουπόλεως.

Κατά τη διάρκεια του Α' Παγκοσμίου και του ελληνοτουρκικού πολέμου που ακολούθησε, η Αμάσεια έγινε θέατρο φοβερών διωγμών κατά του αρμενικού και ποντιακού πληθυσμού. Πολλοί Αρμένιοι και Έλληνες απαγχονίστηκαν με συνοπτικές διαδικασίες, μεταξύ άλλων και στα «Δικαστήρια Ανεξαρτησίας», που οργάνωσε το τουρκικό εθνικό κίνημα του Μουσταφά Κεμάλ και κατάφερε τη μαζική θανάτωση εκπροσώπων του ποντιακού Ελληνισμού.[1] Στην πόλη σήμερα έχουν απομείνει οι παλιές ελληνικές γειτονιές, με σπίτια-φαντάσματα. Πολλά από αυτά βρίσκονται στις όχθες του Ίριδος ποταμού, που διασχίζει την Αμάσεια.