Der Friedhof wurde am 1. Januar 1851 offiziell eröffnet, obwohl er bei weitem noch nicht fertiggestellt war. Der Entwurf stammte von dem Genueser Stadtbaumeister Carlo Barabino (1768–1835) und sah eine Stadt der Toten vor, die dem Anspruch Genuas als kommerzielles und kulturelles Herz Liguriens sowie auch dem hygienischen Standard der Zeit gerecht werden sollte. Barabinos Mitarbeiter Giovanni Battista Resasco (1798–1871) setzte ab 1844 den Plan des Meisters im Gebiet um Villa Vaccarezza um: Ein rechteckiger Zentralbau umlaufender Bogengänge, und vom Haupteingang blickt man auf das über dem Areal thronende Pantheon, das über eine monumentale Treppenanlage zugänglich ist. Die Lage inmitten einer grünen Hügellandschaft gestattete auch die Anlage terrassenförmiger Gräberfelder. Eine von Resasco vorgeschlagene Erweiterung halbkreisförmiger Galerien im Nordosten wurde 1890 verwirklicht, und bis 1955 wurden mit Unterbrechung zusätzliche Bogengänge errichtet sowie darüber hinaus auch ein evangelischer und englischer Friedhof integriert.