Die Kirche gehört zu dem Gebäudekomplex eines Benediktinerklosters, dessen Ursprünge bis in das Jahr 982 zurückreichen. Das Kloster entwickelte sich in der Folge zu einem der bedeutendsten Klöster des Ordens in Italien. Im Jahre 1109 gelangten Reliquien des heiligen Stephanus, des ersten Märtyrers der Christenheit, aus Konstantinopel in das Kloster, wodurch es neben dem Grab des Evangelisten Markus zu einem der wichtigen Pilgerziele in der Lagunenstadt wurde. Neben dem heiligen Georg, dem Schutzpatron des Kriegshandwerks und des Kaiserpalastes in Byzanz, ist der heilige Stephanus Patron der Kirche. Das Fest des Heiligen am 26. Dezember ist seit der Überführung seiner Reliquien wesentlicher Bestandteil der venezianischen Weihnachtsfeierlichkeiten. In der Christnacht fand ein Triumphzug des Dogen bis zum Sonnenaufgang statt, das wichtigste nächtliche Fest.

 

Foto der Kaiserin Augusta, das sie 1898 auf der Fahrt nach Palästina aufgenommen hat

Zwei Dogen wurden hier bestattet, Tribuno Memmo († 991), der den Mönchen die Insel geschenkt hatte, und Sebastiano Ziani († 1178), der das Kloster besonders schätzte und der dort verstorben ist.

1565 erhielt Andrea Palladio, der bereits ein Klostergebäude für die Benediktiner errichtet hatte, den Auftrag zum Neubau der baufällig gewordenen Kirche. Erst 1610 war der Bau auch innen vollständig ausgestattet, sodass die Kirche eingeweiht werden konnte.

Im Frühjahr 1800 wurde Pius VII. in San Giorgio Maggiore zum Papst gewählt, da man wegen Napoleons Italienfeldzug und der Besetzung Roms durch französische Truppen das Konklave nach Venedig verlegt hatte. Während der Besetzung Venedigs durch die Franzosen wurde auch San Giorgio ausgeplündert und die jahrhundertealte Bibliothek aufgelöst. Seit dieser Zeit verfielen die Klosterbauten, bis sie auf Initiative der Familie Cini restauriert und ab 1951 als Kultur- und Forschungszentrum genutzt wurden. In dem nicht öffentlichen Park befindet sich das Freilufttheater Teatro verde.