La vil·la va ser creada al segle ii per l'emperador Adrià a Tíbur, l'actual Tívoli, com a lloc de repòs. Es deia que a Adrià no li agradava el palau del turó Palatí de Roma, cosa que el va dur a construir aquest lloc de retir, on va passar els últims anys de la seva vida i des d'on va governar l'imperi. S'hi va concentrar una gran cort que hi vivia de manera permanent i que estava en comunicació constant amb Roma per un servei postal.

Després d'Adrià, la vil·la va ser usada per diversos dels seus successors. Durant el declivi de l'Imperi Romà, va caure en desús i va quedar parcialment en ruïnes. Al segle xvi, el cardenal Hipòlit II d'Este en va fer traslladar una gran part dels marbres i de les estàtues per decorar la seva pròpia vil·la, situada dins mateix de Tívoli. Entre les estàtues que hi havia a la vil·la Adriana se citen, entre d'altres, una còpia del Discòbol de Miró (Museu Britànic), les vuit muses de Cristina de Suècia (Museu del Prado), la Diana de Versalles (Museu del Louvre) o l'Antínous Capitolí (Museus Capitolins).