Волофско селище, намиращо се на днешната територия на града, датира от около 1450 г. и служи като отправна точка за мюсюлманските поклонници, пътуващи към Мека.[1] Португалски, холандски и английски търговски посещават района през следващите два века, но първото колониално укрепление е издигнато от Франция през 1639 г. на остров, намиращ се на 25 km от сегашното селище.[2] Поради честите наводнения, обаче, крепостта е преместена на днешното място на града през 1659 г.[2][3] По това време, съседният остров е необитаем, тъй като местните жители вярват, че той е обитаван от духове.[2] Местният вожд позволява на французите да се заселят на острова в замяна на годишен данък от три сини дрехи, червени дрехи, седем дълги железни парчета и 10 пинти плодово бренди.[2]

Укреплението позволява на фабриката си да командва чуждестранната търговия по река Сенегал. Изнасят се роби, кожи, пчелен восък, амбра и гума арабика. По време на Седемгодишната война британски войски завземат Сенегал през 1758 г. През февруари 1779 г. френски войски отвоюват обратно града. Към края на 18 век Сен-Луи има около 5000 жители, без да се броят робите в транзит. Градът се превръща във водещ градски център в Субсахарска Африка.[4]

В периода 1659 – 1779 г. девет компании една след друга администрират Сен-Луи. В града се създава характерна градска култура на елегантност, забавление и популярни фестивали.

Луи Федерб, който става губернатор на Сенегалската колония през 1854 г., допринася много за развитието и модернизацията на Сен-Луи. Неговите мащабни проекти включват построяването на мостове, осигуряването на прясна питейна вода и построяването на телеграфна линия до Дакар.[5] През 1895 г. Сен-Луи става столица на Френска Западна Африка, но губи статута си през 1902 г. в полза на Дакар. Така богатството на града започва да намалява, докато това на Дакар нараства.

Достъпът до пристанището на града става все по-неудобен, а разпространяването на параходите и завършването на железопътната линия до Дакар през 1885 г. означава, че търговията с вътрешността на страната вече не се нуждае от пристанището. Въпреки сравнително малобройното си население, Сен-Луи доминира в сенегалския политически живот през 19 век и началото на 20 век.

След като Сенегал става независима държава, а Дакар става нейна столица, Сен-Луи изпада в състояние на летаргия. С тръгването на френското население и военни части, много от магазините и компаниите в града затварят врати.[4] Това води до безработица и по-малко инвестиции в икономическите дейности на града, което довежда до икономически упадък.

През 2000 г. градът е вписан в списъка на световното културно и природно наследство на ЮНЕСКО.