Основан като финикийска или гръцка колония, след завладяването от римляните градът е включен в провинция Лузитания. Завладян е от маврите около 711 и е превзет отново през 1147 от Афонсу Енрикеш, първият крал на Португалия. Лисабон става столица на страната през 1260, а през 1290 е основан Лисабонският университет.

Лисабон достига своя най-голям разцвет през 16 век, по време на Португалската империя. Той се превръща в европейски център на търговията с Азия, като в същото време в него се излива златото, произвеждано в Бразилия. Този подем не е прекъснат и от тежкото земетресение на 26 януари 1531, при което загиват хиляди жители на града.

На 1 ноември 1755 Лисабон е засегнат от голямото Лисабонско земетресение, при което загиват около 90 000 души, около 1/3 от жителите на града, и почти всички сгради са разрушени. Градът е възстановен по план на маркиз Помбал. Лисабон е център на републикански метеж през октомври 1910, както и на Революцията на карамфилите от 25 април 1974, довела до демократизирането на Португалия.