Der Karakorum Highway wurde gemeinsam von China und Pakistan innerhalb von circa 20 Jahren erbaut und 1978 fertiggestellt. Den pakistanischen Teil bauten chinesische Organisationen und die Frontier Works Organization der pakistanischen Armee. Der Bau stellte aufgrund der häufigen Erdrutsche an teilweise schroffen Berghängen und der Höhe eine große Herausforderung dar. Offiziell kamen bei den Bauarbeiten 810 pakistanische und 82 chinesische Arbeiter ums Leben. Viele der chinesischen Arbeiter sind in dem Chinesischen Friedhof in Danyor bestattet. 2004 wurde die Indus-Brücke bei Thakot zum Gedenken an die beim Bau Gestorbenen in Youyi Bridge (chinesisch: 友誼橋, übersetzt: Brücke der Freundschaft) umbenannt.[1]

Seit 1986 ist die Straße auch für den Tourismus geöffnet. Auf chinesischer Seite ist er Teil der Nationalstraße 314, die anschließend von Kaschgar ostwärts nach Ürümqi führt.

Während die chinesische Seite während der Bauarbeiten die Anwesenheit ausländischer Beobachter ablehnte, wurden nach der Fertigstellung der Straße Touren im nordpakistanischen Bergland möglich, die unter anderem zur Entdeckung und Erschließung der etwa 1500 Inschriften und über 10.000 Felsbilder am Karakorum Highway führten.[2]

Nach einem gewaltigen Bergsturz ins Hunzatal am 4. Januar 2010 hat der hierdurch aufgestaute Attabad-See mittlerweile 22 km (Stand Mai 2010) des Karakorum Highway unter Wasser gesetzt. Da befürchtet wurde, dass der Damm brechen könnte, wurde in drei weiteren Jahren der obere Teil des Bergsturzes abgetragen und die Größe des Attabad-Sees wieder verkleinert.[3]

Im September 2015 wurde die von China erbaute Umfahrungsstraße in Form von mehreren Tunneln um den Attabad-See eröffnet.[4]